Гамма-ритм и поиски биомаркера аутизма

[ТС] Может ли тета-ритм генерироваться, когда ребёнок просто сидит, ничего не делая? Да, и такое происходит при различных генетических поломках. Кора вступает во взаимодействие с резервуаром памяти «ни для чего», просто так — и мы регистрируем спонтанный, «дармовой» тета-ритм. Возникает эффект занятой линии, потому что ритмы — это всегда отфильтровывание ненужного. Таким детям ничего не нужно от внешней среды. И вот когда я стала заниматься аутизмом…

[КШ] Аутизм это ведь генетическое нарушение?

[ТС] Это довольно любопытное нарушение, потому что это не болезнь в обычном смысле слова (когда известны её причины и механизмы), такая как краснуха или панкреатит. Аутизм — это собрание болезней, врождённое нарушение развития, имеющее множество причин и множество форм. При этом каждая из этих форм характеризуется некоей общей чертой — нарушением социальной коммуникации. Всё.

Так вот, если ты честная женщина, ты должна понять, что тебя привели в очень грязную кухню. И первым делом надо бы немного убраться, прежде чем готовить пирог. Но с какого конца приняться за уборку? Ведь за аутизм отвечает не один ген и не два, а сложное взаимодействие многих генов, и их при этом не менее тысячи…

[КШ] А главный ген удалось найти?

[ТС] Хороший вопрос. А тебе не с чего потянуть… Правда, в течение последних 15 лет активнейшего исследования аутизма от него каждый год «отщепляли» какие-то болезни, возникающие из-за аномалии какого-то одного гена. Чаще всего им сопутствовали тяжёлые умственные расстройства. Однако аутист может быть и чрезвычайно одарённым человеком — тем не менее ему всё равно трудно жить в социуме.

Итак, с генетики «уборку» не начнёшь. С поведения? Прекрасно, но ведь к этому поведению могут привести абсолютно разные пути!

[КШ] Но тогда получается, что приведённое вначале определение аутизма вовсе не является определением.

[ТС] Да, не является. Но нам нужно с чего-то начинать уборку. Генетики говорят: мы тут у вас делаем что можем, извините… Например, им удалось показать, что какая-то группа генов, ассоциированная с аутизмом, экспрессируется в одно и то же время постнатального развития во фронтальной коре мозга. «Экспрессия» означает не что иное, как то, что ген заработал, то есть на нём, как на матрице, начали синтезироваться белки

Мои исследования аутизма начались с совместной работы, которую мы сделали в 2006 году — в Москве и в Гётеборге. Мы тогда неожиданно обнаружили, что у аутистов, в отличие от здоровых детей, были заметно увеличены очень высокочастотные ритмы ЭЭГ — так называемые гамма-ритмы. Проблема в том, что гамма-ритмы очень трудно фиксировать, поскольку черепные мышцы генерируют свою собственную электрическую активность, но нам удалось обойти эти трудности. И наша работа вызвала огромный интерес у животных физиологов. А где-то через год то же самое было показано на животных моделях аутизма.

[КШ] А с чем вообще связан этот ритм?

[ТС] Гамма-ритм — это чрезвычайно интересное свойство любой нервной ткани. Например, если вы возьмёте нервную ткань, не повредив её внутреннюю структуру, и поместите в чашку Петри, обеспечив ей условия для жизнедеятельности, то обнаружите, что эта ткань будет выдавать синусоиду своих совокупных дендритных потенциалов.

[КШ] И это никак не связано с тем, что у нас в мозге: с мыслями, ощущениями?

[ТС] Не связано ни с мыслями, ни с чувствами. Гамма-ритм присущ самой нервной ткани, это ритм структуры в целом. Любая нервная ткань состоит из возбуждающих и тормозных нейронов. Возбуждающий нейрон, когда он возбуждён, возбуждает одновременно и тормозный нейрон. А тормозный нейрон за счёт обратной связи тормозит возбуждающий нейрон.

[КШ] Работает система обратной связи.

[ТС] Ну конечно. Эта система будет генерировать, естественно, синусоиду. И уже удалось выяснить, что основную роль в нервной системе и в генерации гамма-ритма играют именно тормозные нейроны.

Если нейронная популяция под воздействием какого-то возбуждения (сигнала) вступила в режим генерации гамма-ритма, то на верхушке этого гамма возникает синхронизация между всеми нейронами популяции. В итоге начинают синхронизироваться и выдаваемые популяцией сигналы — на какую-то другую группу нейронов.

Если есть какое-то длительное возбуждение, то оно сначала раскладывается по разным группам нейронов. Но потом-то его нужно собрать, и гамма-ритм помогает им это сделать.

[КШ] Так это суперполезная вещь гамма-ритм! Но при чём тут аутисты?

[ТС] Гамма-ритм — действительно суперполезная вещь, если он возникает, когда нейроны начинают информацию «собирать», и, соответственно, не возникает, когда они не работают. А теперь предположим некое нарушение торможения. Если оно сильное, то никакого ритма вообще не будет. А если торможение слабее возбуждения, то гамма-ритм будет спонтанно возникать, причём тогда, когда его не должно быть.

В 2003 году была выдвинута чрезвычайно влиятельная гипотеза, безотносительно к гамма-ритмам, что аутизм — это нарушение баланса возбуждения и торможения в системе в том случае, если оно возникает ещё до рождения ребёнка. Если это возникает в мозге новорождённого, где только начали формироваться синаптические связи между нейронами, это очень плохо.

[КШ] Эти связи формируются неправильно?

[ТС] В норме у новорождённого возникает период синаптической сверхпродукции: 15 млн синаптических связей формируются каждый день. Гонка, гонка, гонка… Но одновременно с этим начинается процесс их «обрезки» — в результате взаимодействия ребёнка с внешним миром. Если связь не работает, она будет обрезана. А если работает и часто что-то проводит, то будет укреплена.

[КШ] Получается, что процесс обучения сводится к укреплению определённых связей?

[ТС] Да, избранных, которые соответствуют той среде, в которую попал ребёнок. А если бы он попал в другую среду, то избранными, как и обрезанными, были бы другие связи. Это в нормальной ситуации. А теперь дадим «дармовое», спонтанное возбуждение в такую систему — тогда связи в такой системе будут формироваться совершенно случайно, и в большом количестве. Это ресурсное проклятие… Потому что если не будет ничего обрезаться, то не будет идти процесс обучения.

[КШ] Что происходит в процессе возбуждения и торможения на уровне нейронов?

[ТC] Основную роль в этих процессах играют возбуждающие и тормозные нейромедиаторы, а также рецепторы к этим медиаторам. Итак, нервный импульс бежит по волокну, как и любой ток. Волокно кончается, а дальше происходит химическое взаимодействие.

Нейромедиаторы — это совершенно определённые молекулы, которые под действием изменённого мембранного потенциала на кончике аксона выбрасываются в межклеточное пространство. И действуют они на совершенно определённые молекулы-рецепторы, встроенные в мембрану нейрона-приёмника. Когда нейромедиаторы соединяются с рецепторами, изменяется химическая структура рецептора, который сидит на ионном канале. Ионный канал открывается, трансмембранный потенциал нейрона-мишени изменяется, и по нему начинает идти ток. И за всеми этими молекулярными процессами стоят разнообразные генетические механизмы.

Работа с использование МЭГ показывает, что практически у всех аутистов баланс возбуждения-торможения нарушен, их мозг перевозбуждён. И этот сдвиг баланса возбуждения-торможения может быть связан с самыми разными нарушениями молекулярных процессов. У тебя есть взаимодействие тормозных и возбуждающих клеток, при этом каждая из них должна и возбуждаться, и тормозиться. Однако ты не можешь на эту систему действовать просто возбуждающими или тормозными препаратами, поскольку не знаешь, в каком именно месте кроется нарушение.

Мы подходим к критической точке нашего рассказа. Примерно тогда же, когда мы показали избыток спонтанной активности гамма-ритма у детей с аутизмом, в оптогенетических исследованиях было показано, что то же самое возникает в мозге крыс, когда у них химическим путём сдвигается баланс торможения-возбуждения. Вот почему наша работа 2006 году вызвала такой сильный интерес.

[КШ] Это тот самый индуцированный аутизм у животных?

[ТС] Да. Это совершенно фантастическая комбинация успехов генетики и нейрофизиологии в одном флаконе. Оптогенетики додумались сделать генетически модифицированное животное, у которого в мембрану нервных клеток вшиты родопсиновые каналы (родопсин — это вещество, определяющее реакцию на свет глазной сетчатки. — «КШ»). Так они получили возможность возбуждать светом только определённую небольшую зону мозга. И обнаружили, что, если таким образом изменять активность цингулярной коры мозга у крысы, она начинает вести себя как аутист. И одновременно в её мозге начинает генерироваться спонтанная гамма-активность. А когда выключаешь свет, генерация прекращается и крыса возвращается в нормальное состояние.

[КШ] Но если удалось выяснить, что аутизм стопроцентно сопровождается спонтанным гамма-ритмом, его теперь можно диагностировать?

[ТС] Хорошо бы… Но мы очень плохо умеем регистрировать спонтанные гамма-ритмы и с помощью ЭЭГ, и даже с помощью МЭГ — из-за шумов, вызванных сокращениями мышц. И мы так и не знаем, чем именно вызвано нарушение баланса возбуждения-торможения в каждом конкретном случае. Что именно повреждено.

На самом деле мы должны стремиться к биомаркерам молекулярных процессов. Если есть нарушение какого-то конкретного рецептора на каком-то конкретном типе клеток, то это оказывает влияние на какой-то измеряемый нейрофизиологический процесс. И я стала искать, какой здесь должен быть биомаркер. И мне, может быть, рановато обо всём этом говорить, но, кажется, мы всё-таки кое-что интересное нашли.

Идея взялась из тех же самых животных работ. Вы, наверное, уже поняли, что все идеи берутся оттуда.

[КШ] Потому что там можно непосредственно влезть…

[ТС] Да, влезть в мозги. И если у тебя есть какая-то гипотеза, то, не приступая к исследованиям на человеке, ты можешь на животных посмотреть, в правильном направлении ты думаешь или нет. За последние пять лет в работах животных нейрофизиологов было показано, что частота гамма-ритма зависит только от возбудимости тормозных клеток. И если постепенно добавлять в систему возбуждение, то чем оно выше, тем выше частота гамма-ритма.

Итак, у меня есть МЭГ, который на порядок чувствительнее ЭЭГ и позволяет уверенно регистрировать гамма-ритмы. И если я найду такую экспериментальную нагрузку, которая будет пропорционально увеличивать частоту ритма, и увижу, что у аутистов частота гамма-ритма не меняется или меняется плохо, то я смогу сказать: вот, это та часть детей с аутизмом, у которых недостаточно возбуждаются тормозные клетки.

К этому времени уже было показано, что частота зрительного гамма-ритма является устойчивой индивидуальной чертой, на 98% генетически детерминированной. Чем не биомаркер? Одна только неувязка: предыдущие авторы меняли параметры зрительной стимуляции, а частота гамма-ритма не менялась — в отличие от экспериментов на животных! Возможно, это было обусловлено низкой чувствительностью измерений на поверхности (ведь у животных вживлённые электроды).

И тогда я стала искать в результатах экспериментов на животных, существует ли такая нагрузка, которая очень заметно изменяет частоту — на 20, на 30 Гц? И да, в одной работе 97-го года было обнаружено, что частота гамма-ритма у котов значительно увеличивается при увеличении скорости движения зрительного стимула (мыши).

Мы решили не терять времени и запустили работу с двумя выборками детей, здоровых и аутистов, от 7 до 15 лет. И мы обнаружили, что здоровые детки, как и коты, повышают частоту гамма-ритма примерно на 30 Гц при увеличении скорости движения зрительного стимула. А вот дети-аутисты меняют частоту примерно вдвое меньше. А что, если диапазон изменений частоты гамма-ритма при увеличении скорости движения — тот самый биомаркер силы возбуждения тормозных нейронов?

[КШ] Он позволяет диагностировать аутиста с патологией возбуждающих рецепторов на тормозных нейронах?

[ТС] Да. Сейчас начались работы на животных, у которых искусственно вызывают именно эту патологию, а потом разными препаратами пытаются нормализовать. И я надеюсь, что нам удастся объединить усилия.

Представьте, две команды роют туннели с двух разных концов горы, и они должны сомкнуться. С одной стороны работы оптогенетиков и нейрофизиологов на животных моделях аутизма, которые при наличии известной патологии успешно её ликвидируют. С другой — работы по поиску биомаркеров конкретных нарушений молекулярных процессов у человека. Это то, что можем сделать мы. И если мы окажемся на должном уровне, туннели сойдутся.

Конечно, нам нужны более надёжные доказательства того, что низкая частота гамма-ритма — это биомаркер патологии возбуждения тормозных нейронов. Например, есть болезнь, которая повреждает эти возбуждающие рецепторы на тормозных клетках, — особая форма энцефалита. Если я найду таких пациентов в Москве, я смогу посмотреть, как работает наша парадигма на них. Мне также надо прийти к животным нейрофизиологам и попросить их вывести генетическую линию мышей, у которых аналогичная патология. И давайте посмотрим, что там у мышей происходит с частотой гамма-ритма. Я могу предсказать ожидаемый результат, но совпадёт ли он с реальностью?

Я пытаюсь рыть туннель с той стороны, где твёрдая порода. Но это нужно, это действительно нужно. По-моему, каждый учёный к концу своего научного пути хочет сделать что-то такое…

[КШ] Пробить свой собственный туннель.

[ТC] Ну, для человечества… Хочется спасти мир. Всю свою жизнь ты занимался наукой в своё удовольствие. Я много видела подобных историй.

Опубликовано в журнале «Кот Шрёдингера» №1-2 (15-16) за январь-февраль 2016 г

Источник: http://kot.sh

Поделиться в соц. сетях

Опубликовать в Google Buzz
Опубликовать в Google Plus
Опубликовать в LiveJournal
Опубликовать в Мой Мир
Опубликовать в Одноклассники